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当前共找到 555 篇文献，本页显示第 161 - 180 篇。
| 序号 | 推送日期 | 文章 | 类型 | 简述 | 创新点 | 不足 | 研究目的 | 研究对象 | 领域 | 病种 | 技术 | 模型 | 数据类型 | 样本量 | 平台公司 | 平台技术 | 具体产品 | 平台详情 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 161 | 2026-01-20 |
Numbat-multiome: inferring copy number variations by combining RNA and chromatin accessibility information from single-cell data
2025-Aug-31, Briefings in bioinformatics
IF:6.8Q1
DOI:10.1093/bib/bbaf516
PMID:41104806
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研究论文 | 本文介绍了一种名为Numbat-multiome的新算法，该算法通过结合单细胞RNA测序和染色质可及性数据来推断拷贝数变异 | Numbat-multiome扩展了原始Numbat算法的功能，使其能够从scRNA-seq和scATAC-seq数据中单独或整合地进行CNV推断，通过基于共同基因组坐标系统的分箱策略统一不同模态的数据 | NA | 开发一种能够从单细胞多组学数据中准确推断拷贝数变异的算法，以更好地理解癌症中的遗传和表观遗传变化 | 癌症样本，包括早期多发性骨髓瘤和由慢性淋巴细胞白血病引发的Richter综合征 | 数字病理学 | 癌症 | 单细胞RNA测序, 单细胞ATAC测序 | NA | 单细胞RNA-seq数据, 单细胞ATAC-seq数据 | NA | NA | 单细胞RNA-seq, 单细胞ATAC-seq | NA | NA |
| 162 | 2026-01-20 |
Interpretable and integrative analysis of single-cell multiomics with scMKL
2025-Aug-06, Communications biology
IF:5.2Q1
DOI:10.1038/s42003-025-08533-7
PMID:40770488
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研究论文 | 介绍一种基于多核学习（scMKL）的创新方法，用于单细胞多组学数据的可解释和整合分析 | 结合复杂模型的预测能力和线性方法的可解释性，在单细胞多组学数据整合中实现高精度且可解释的结果，识别关键转录组和表观遗传特征及多模态通路 | NA | 提供一种可解释且整合的单细胞多组学分析方法，以增强对癌症生物学和肿瘤进展的理解 | 健康与癌性细胞群体，包括乳腺癌、淋巴癌、前列腺癌和肺癌 | 机器学习 | 乳腺癌, 淋巴癌, 前列腺癌, 肺癌 | 单细胞RNA测序, 单细胞ATAC测序, 多组学分析 | 多核学习（MKL） | 单细胞多组学数据 | NA | 10x Genomics | 单细胞RNA-seq, 单细胞ATAC-seq, 单细胞多组学 | 10x Multiome | NA |
| 163 | 2026-01-19 |
Deciphering the combinatorial expression pattern and genetic regulatory mechanisms of Beats and Sides in the olfactory circuits of Drosophila
2025-Aug-14, bioRxiv : the preprint server for biology
DOI:10.1101/2025.05.31.657193
PMID:40502011
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研究论文 | 本文通过分析果蝇嗅觉电路中Beat和Side基因家族的表达模式，探索其在嗅觉神经元组合识别和电路组装中的作用 | 利用公开单细胞RNA-seq数据集和新生成的基因陷阱转基因驱动线，首次系统揭示了Beat和Side基因在嗅觉受体神经元及其突触目标投射神经元中的类别特异性组合表达模式，并发现这种模式在昆虫进化中具有保守性 | 虽然研究了Beat-IIa-Side-IV相互作用的扰动，但未观察到显著的靶向错误，表明可能需要更广泛的基因组合扰动来验证其功能 | 探究果蝇嗅觉电路中Beat和Side基因家族的组合表达模式及其遗传调控机制，以理解它们如何贡献于嗅觉电路的组装 | 果蝇的嗅觉受体神经元和投射神经元 | 神经科学 | NA | 单细胞RNA-seq，基因陷阱转基因驱动线 | NA | 基因表达数据 | NA | NA | 单细胞RNA-seq | NA | NA |
| 164 | 2026-01-18 |
Human iPSC-derived spinal neural progenitors enhance sensorimotor recovery in spinal cord-injured NOD-SCID mice via differentiation and microenvironment regulation
2025-Aug-22, Cell death & disease
IF:8.1Q1
DOI:10.1038/s41419-025-07961-x
PMID:40846836
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研究论文 | 本研究开发了一种通过移植人iPSC来源的脊髓神经祖细胞治疗脊髓损伤的方法，并在小鼠模型中验证了其通过促进神经元分化和调节微环境来改善感觉运动功能恢复的双重机制 | 首次利用人iPSC来源的脊髓神经祖细胞在脊髓损伤模型中同时实现神经元分化和损伤微环境调节，并通过单细胞测序技术系统揭示了细胞移植后的分化轨迹和宿主微环境的变化 | 研究在免疫缺陷小鼠模型中进行，未能完全模拟人类脊髓损伤后的免疫反应；长期安全性和疗效仍需进一步验证 | 开发基于干细胞移植的脊髓损伤治疗新策略 | 脊髓损伤的NOD-SCID小鼠模型 | 数字病理学 | 脊髓损伤 | 单细胞RNA测序, 单核转录组测序 | NA | 转录组数据 | NA | NA | 单细胞RNA-seq, 单核转录组学 | NA | NA |
| 165 | 2026-01-15 |
HDGF derived from Müller cells enhances the activation of microglia in diabetic retinopathy
2025-Aug-07, Journal of biomedical research
IF:2.2Q3
DOI:10.7555/JBR.38.20240386
PMID:40770862
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研究论文 | 本研究探讨了肝细胞瘤衍生生长因子（HDGF）在糖尿病视网膜病变（DR）中介导炎症的作用，发现HDGF主要由Müller细胞产生并靶向小胶质细胞，促进其激活和炎症反应 | 首次揭示HDGF在DR中作为Müller细胞来源的炎症介质，通过靶向小胶质细胞并上调整合素β2来驱动炎症过程，并验证了HDGF中和作为潜在治疗策略 | 研究主要基于体外细胞培养和小鼠模型，尚未在人类临床样本中全面验证HDGF阻断的治疗效果，且具体信号通路机制有待进一步阐明 | 阐明HDGF在糖尿病视网膜病变炎症反应中的作用机制，并探索其作为治疗靶点的潜力 | 糖尿病视网膜病变患者房水样本、公共单细胞RNA测序数据集、培养的Müller细胞和小胶质细胞、DR小鼠模型 | 数字病理学 | 糖尿病视网膜病变 | 单细胞RNA测序、酶联免疫吸附试验、定量逆转录PCR、Western印迹、荧光免疫染色 | NA | RNA测序数据、蛋白质表达数据、免疫荧光图像 | 未明确样本数量，但包括患者房水、公共数据集、细胞培养和小鼠模型 | NA | 单细胞RNA-seq | NA | NA |
| 166 | 2026-01-13 |
Squidiff: Predicting cellular development and responses to perturbations using a diffusion model
2025-Aug-26, bioRxiv : the preprint server for biology
DOI:10.1101/2024.11.16.623974
PMID:40909548
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研究论文 | 本文提出了一种基于扩散模型的生成框架Squidiff，用于预测不同细胞类型在环境变化下的转录组变化 | 利用扩散模型通过连续去噪和语义特征整合，学习瞬时细胞状态并预测高分辨率转录组景观 | NA | 预测细胞发育和对扰动的响应，以促进精准医学 | 细胞分化、基因扰动、药物响应、血管类器官发育、中子辐射和生长因子响应 | 机器学习 | NA | 单细胞测序 | 扩散模型 | 转录组数据 | NA | NA | 单细胞RNA-seq | NA | NA |
| 167 | 2026-01-13 |
Bile acids activate cancer-associated fibroblasts and induce an immunosuppressive microenvironment in cholangiocarcinoma
2025-Aug-11, Cancer cell
IF:48.8Q1
DOI:10.1016/j.ccell.2025.05.017
PMID:40578361
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研究论文 | 本研究揭示了胆汁酸通过激活癌症相关成纤维细胞中的GPBAR1-CXCL10轴，促进胆管癌的免疫抑制微环境形成 | 首次发现胆汁酸特异性激活胆管癌中癌症相关成纤维细胞的GPBAR1受体，并通过CXCL10招募中性粒细胞形成免疫抑制微环境 | 研究主要基于临床前模型，尚未在人体临床试验中验证 | 探究胆管癌免疫治疗疗效有限的机制并寻找潜在治疗靶点 | 胆管癌细胞、癌症相关成纤维细胞、中性粒细胞 | 肿瘤免疫学 | 胆管癌 | 单细胞RNA测序 | NA | 基因表达数据 | 多个胆管癌临床前模型 | NA | 单细胞RNA测序 | NA | NA |
| 168 | 2026-01-12 |
Exploring Intratumoral Heterogeneity in Mixed Neuroendocrine-Nonneuroendocrine Neoplasms with Spatial Transcriptomics: Even More Diverse Than Anticipated
2025-Aug-20, Endocrine pathology
IF:11.3Q1
DOI:10.1007/s12022-025-09869-w
PMID:40833530
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研究论文 | 本研究利用空间转录组学和成分特异性测序技术，探索混合神经内分泌-非神经内分泌肿瘤的瘤内异质性，揭示其遗传和转录组特征 | 首次结合空间转录组学和成分特异性测序，在混合神经内分泌-非神经内分泌肿瘤中揭示形态学相似区域内的转录组亚群，并关联化疗反应预测 | 研究仅基于三个病例，样本量有限，且未涉及长期临床随访数据 | 探究混合神经内分泌-非神经内分泌肿瘤的瘤内异质性及其生物学基础 | 三个来自不同解剖部位（回盲部、卵巢、胃）的混合腺癌-神经内分泌癌病例 | 数字病理学 | 神经内分泌肿瘤 | 空间转录组学，成分特异性下一代测序，基因集富集分析 | NA | 空间转录组数据，基因组数据 | 三个病例 | NA | 空间转录组学，下一代测序 | NA | NA |
| 169 | 2026-01-11 |
Coordinated changes in midkine expression and midkine-associated multiomic profile in glioma microenvironment
2025-Aug-20, Scientific reports
IF:3.8Q1
DOI:10.1038/s41598-025-16253-5
PMID:40835683
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研究论文 | 本研究通过整合多组学数据，揭示了中期因子在胶质母细胞瘤微环境中的表达变化及其对免疫调节的影响 | 首次系统性地整合了四个RNA-Seq数据集，结合单细胞RNA-Seq和功能实验，阐明了MDK在GBM中的多组学特征及其对巨噬细胞分泌组的调控作用 | 研究主要基于回顾性队列和体外实验，缺乏体内模型验证；样本量虽大但异质性可能影响结果 | 探究中期因子在胶质瘤特别是胶质母细胞瘤中的功能及其在肿瘤微环境重塑中的作用 | 成人胶质瘤患者样本（包括胶质母细胞瘤）、匹配的原代细胞培养物以及巨噬细胞 | 数字病理学 | 胶质母细胞瘤 | RNA-Seq, 单细胞RNA-Seq | NA | RNA序列数据, 单细胞RNA序列数据 | 1,017例成人胶质瘤（包括256例GBM样本） | NA | RNA-seq, 单细胞RNA-seq | NA | NA |
| 170 | 2026-01-11 |
Comprehensive analysis of the PLXNA3 gene on prognosis and immune characteristics in breast cancer
2025-Aug-04, Scientific reports
IF:3.8Q1
DOI:10.1038/s41598-025-13843-1
PMID:40760011
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研究论文 | 本文通过综合分析PLXNA3基因在乳腺癌中的预后价值和免疫特征，揭示了其高表达与不良预后及免疫抑制相关 | 首次系统性地将PLXNA3基因表达与乳腺癌的恶性程度、生存预后、肿瘤免疫微环境特征及抗PD1免疫治疗反应相关联，并验证了其在体外对癌细胞增殖、侵袭和迁移能力的功能影响 | 研究主要基于公共数据库和体外实验，缺乏体内动物模型验证和更大规模的临床队列验证 | 探究PLXNA3基因在乳腺癌中的生物学意义、预后价值及其在肿瘤免疫微环境中的作用 | 乳腺癌患者样本（通过公共数据库获取）及乳腺癌细胞系 | 癌症生物学与生物信息学 | 乳腺癌 | bulk RNA测序, 单细胞RNA测序, 体外功能实验（基因敲低和过表达） | NA | RNA测序数据, 临床生存数据, 体外实验数据 | NA | NA | bulk RNA-seq, single-cell RNA-seq | NA | NA |
| 171 | 2026-01-10 |
Hematopoietic EphA4 Deficiency Alters Microglial Heterogeneity and Improves Chronic Spatial Memory After Brain Injury
2025-Aug-29, Research square
DOI:10.21203/rs.3.rs-7265717/v1
PMID:40909780
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研究论文 | 本研究通过构建造血细胞特异性EphA4敲除的骨髓嵌合小鼠模型，探究了外周免疫来源的EphA4信号在创伤性脑损伤后对小胶质细胞异质性及长期功能恢复的调控作用 | 首次揭示了造血细胞来源的EphA4信号通过调节小胶质细胞形态、空间分布和转录组异质性，负向调控脑损伤后的长期神经免疫重塑与认知功能恢复 | 研究主要基于小鼠模型，尚未在人类样本中验证；单细胞测序仅分析了90天时间点的海马组织，缺乏更全面的时间动态分析 | 探究外周免疫细胞来源的EphA4信号如何调控创伤性脑损伤后的小胶质细胞动态与功能恢复 | 造血细胞特异性EphA4敲除的骨髓嵌合小鼠及其在控制性皮质撞击损伤后的神经免疫反应 | 神经免疫学 | 创伤性脑损伤 | 单细胞RNA测序，骨髓嵌合小鼠模型，行为学测试（新物体识别测试，T迷宫） | 动物模型（小鼠） | 单细胞转录组数据，行为学数据，形态学数据 | 未明确说明具体样本数量，但涉及多时间点（3、60、90天）的骨髓嵌合小鼠实验 | NA | 单细胞RNA测序 | NA | NA |
| 172 | 2026-01-10 |
Giardia-induced Type 2 mucosal immunity attenuates intestinal inflammation caused by co-infection or colitis in mice
2025-Aug, Nature microbiology
IF:20.5Q1
DOI:10.1038/s41564-025-02051-2
PMID:40629110
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研究论文 | 本研究揭示了贾第鞭毛虫通过诱导黏膜2型免疫反应，在减轻小鼠肠道炎症中发挥保护作用 | 首次阐明贾第鞭毛虫通过诱导产生IL-10的Th2细胞，在促进自身寄生的同时，对共感染或结肠炎引起的肠道炎症产生保护性作用 | 研究主要基于小鼠模型，在人体中的直接适用性有待验证；保护效应的具体分子机制仍需进一步探索 | 探究贾第鞭毛虫感染如何调节黏膜免疫反应并影响肠道炎症 | 尼日利亚学龄儿童（流行病学数据）和实验小鼠（机制研究） | NA | 肠道感染性疾病，炎症性肠病 | 单细胞RNA测序，多参数流式细胞术 | NA | 基因表达数据，细胞表型数据 | 尼日利亚学龄儿童群体（具体数量未明确）及实验小鼠 | NA | 单细胞RNA-seq | NA | NA |
| 173 | 2026-01-10 |
Single-Cell RNA Sequencing Identifies MMP11+ Cancer-Associated Fibroblasts as Drivers of Angiogenesis and Bladder Cancer Progression
2025-Aug, Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany)
DOI:10.1002/advs.202502774
PMID:40552583
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研究论文 | 本研究通过单细胞RNA测序鉴定出MMP11+癌症相关成纤维细胞（CAFs）作为膀胱癌血管生成和进展的关键驱动因素 | 识别了一个新的CAF亚群MMP11 mCAF，揭示了其通过WNT5A-MCAM信号轴调控血管生成，并发现其与多种癌症类型相关 | NA | 探索癌症相关成纤维细胞（CAFs）的异质性及其在肿瘤进展中的作用，以寻找新的治疗靶点 | 膀胱癌中的癌症相关成纤维细胞（CAFs）、内皮细胞和巨噬细胞 | 数字病理学 | 膀胱癌 | 单细胞RNA测序 | NA | RNA测序数据 | NA | NA | 单细胞RNA-seq | NA | NA |
| 174 | 2026-01-09 |
Single-cell clonal lineage tracing identifies the transcriptional program controlling the cell fate decisions by neoantigen-specific CD8 + T cells
2025-Aug-18, bioRxiv : the preprint server for biology
DOI:10.1101/2025.08.13.670223
PMID:40894735
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研究论文 | 本研究通过单细胞克隆谱系追踪技术，揭示了新抗原特异性CD8+ T细胞命运决定的转录调控程序及其与临床预后的关联 | 首次联合单细胞转录组和TCR分析，在肿瘤和引流淋巴结中绘制了新抗原特异性CD8+ T细胞的克隆扩增与分化图谱，并揭示了TCF1+TOX- T细胞亚群作为分化根源的关键作用 | 研究基于小鼠前列腺癌模型，在人类癌症中的普适性仍需进一步验证 | 阐明新抗原特异性CD8+ T细胞命运决定的转录调控机制及其与免疫治疗反应的关系 | 小鼠前列腺癌模型中的新抗原特异性CD8+ T细胞 | 单细胞组学 | 前列腺癌 | 单细胞转录组测序, TCR谱分析 | NA | 单细胞RNA-seq数据, TCR序列数据 | NA | NA | 单细胞RNA-seq | NA | NA |
| 175 | 2026-01-07 |
Multi-region spatial transcriptomics reveals region specific differences in response to amyloid beta (Aβ) plaque induced changes in Alzheimer's Disease (AD)
2025-Aug-02, bioRxiv : the preprint server for biology
DOI:10.1101/2025.07.31.667719
PMID:40766691
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研究论文 | 本研究利用多区域空间转录组学结合Aβ免疫荧光染色，揭示了阿尔茨海默病中不同脑区对Aβ斑块诱导变化的区域特异性差异 | 首次在多个脑区同时进行空间转录组学与Aβ斑块分析，识别了抑制性神经元和细胞通讯网络的区域特异性变化 | 样本量较小（仅两名患者），且局限于Braak III和Thal 4阶段的AD病例，可能无法代表疾病全谱 | 探究阿尔茨海默病中脑区特异性对Aβ斑块诱导变化的脆弱性和恢复力的细胞与分子机制 | 两名Braak III和Thal 4阶段阿尔茨海默病患者的多个脑区组织，包括内嗅、枕颞、背外侧前额和纹状皮质 | 空间转录组学 | 阿尔茨海默病 | 空间转录组学，免疫荧光染色 | NA | 空间转录组数据，免疫荧光图像 | 两名患者，覆盖四个脑区 | NA | 空间转录组学 | NA | NA |
| 176 | 2026-01-02 |
Miconazole attenuates LPS-induced lung inflammation by modulating alveolar macrophage polarization via promoting lipid metabolic reprogramming
2025-Aug-25, Inflammation research : official journal of the European Histamine Research Society ... [et al.]
IF:4.8Q2
DOI:10.1007/s00011-025-02082-9
PMID:40853548
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研究论文 | 本研究探讨了咪康唑通过调节肺泡巨噬细胞极化及脂质代谢重编程来减轻LPS诱导的肺部炎症的机制 | 揭示了传统抗真菌药物咪康唑在肺部炎症中的新作用机制，即通过脂质代谢重编程调控巨噬细胞极化，并利用单细胞RNA测序技术解析了肺泡巨噬细胞亚群的变化 | 研究主要基于小鼠模型和体外细胞实验，其结论在人体中的适用性尚需进一步验证 | 探究咪康唑在肺部炎症中的抗炎作用及其分子机制 | LPS诱导的肺部炎症小鼠模型、肺泡巨噬细胞、骨髓来源巨噬细胞 | 数字病理学 | 肺部炎症 | 单细胞RNA测序 | NA | 基因表达数据、组织病理学图像 | NA | NA | 单细胞RNA-seq | NA | NA |
| 177 | 2025-12-29 |
Assessing the role of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in colorectal cancer oncogene expression: insights from microbial colonization phenotypes
2025-Aug-15, Molecular biology reports
IF:2.6Q3
DOI:10.1007/s11033-025-10921-5
PMID:40815346
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研究论文 | 本研究探讨了大肠杆菌和肺炎克雷伯菌在结直肠癌组织中的存在及其对致癌基因表达的影响 | 通过结合培养和分子方法，分析了特定细菌与结直肠癌相关基因表达的关联，并揭示了细菌粘附侵袭表型与致癌通路（如TGF-β、Notch等）的复杂相互作用 | 研究样本量有限（100例），且主要依赖体外细胞模型（Caco-2细胞），未能全面反映体内微环境；未来需采用单细胞RNA测序等更精细技术进行深入验证 | 评估大肠杆菌和肺炎克雷伯菌在结直肠癌致癌基因表达中的作用，并探讨其通过炎症或直接调控影响肿瘤进展的机制 | 结直肠癌患者的组织活检样本（100例）以及从中分离的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌菌株 | 微生物组学与癌症生物学 | 结直肠癌 | 细菌培养、分子检测方法（如基因表达分析）、细胞粘附与侵袭实验 | NA | 基因表达数据、临床参数数据 | 100例结直肠癌患者活检样本 | NA | NA | NA | NA |
| 178 | 2025-12-22 |
Integrative exome sequencing and machine learning identify MICB and interferon pathway genes as contributors to SSc risk
2025-Aug, Annals of the rheumatic diseases
IF:20.3Q1
DOI:10.1016/j.ard.2025.05.009
PMID:40514331
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研究论文 | 本研究通过整合外显子组测序、机器学习、单细胞RNA测序和表达数量性状位点分析，识别了系统性硬化症的新风险基因位点和致病通路 | 采用进化作用-机器学习框架整合多组学数据，首次发现MICB和干扰素通路基因在系统性硬化症风险中的关键作用 | 研究主要基于高加索和欧洲血统人群，结果可能不适用于其他种族群体 | 识别系统性硬化症的蛋白质编码变异和致病通路 | 系统性硬化症患者和对照组的遗传与表达数据 | 机器学习 | 系统性硬化症 | 外显子组测序, 单细胞RNA测序, 表达数量性状位点分析 | 机器学习 | 遗传数据, 表达数据 | 初始GWAS包括2,559例病例和893例对照，复制阶段包括9,846例病例和18,333例对照 | NA | 单细胞RNA-seq | NA | NA |
| 179 | 2025-12-16 |
A spatiotemporal atlas of mouse gastrulation and early organogenesis to explore axial patterning and project in vitro models onto in vivo space
2025-Aug-26, Cell reports
IF:7.5Q1
DOI:10.1016/j.celrep.2025.116047
PMID:40728928
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研究论文 | 本研究构建了一个小鼠原肠胚形成和早期器官发生时空图谱，用于探索轴向模式，并将体外模型投射到体内空间 | 整合了E7.25和E7.5天的空间转录组数据与现有E8.5空间及E6.5-E9.5单细胞RNA-seq图谱，创建了包含超过15万个细胞、82种精细细胞类型注释的时空图谱，揭示了原条中胚层命运决定的空间逻辑 | 研究主要聚焦于特定胚胎发育阶段（E6.5-E9.5），可能未完全覆盖更早期或更晚期的发育事件 | 探索小鼠原肠胚形成和早期器官发生过程中的空间转录组动态和轴向模式 | 小鼠胚胎（E6.5-E9.5发育阶段） | 空间转录组学 | NA | 空间转录组学，单细胞RNA测序 | 计算分析流程 | 空间转录组数据，单细胞RNA测序数据 | 超过150,000个细胞 | NA | 空间转录组学，单细胞RNA-seq | NA | NA |
| 180 | 2025-12-12 |
Cancer-associated fibroblast-derived fibulin-5 promotes radioresistance in non-small-cell lung cancer
2025-Aug-26, Cell reports
IF:7.5Q1
DOI:10.1016/j.celrep.2025.116018
PMID:40711881
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研究论文 | 本研究揭示了癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌Fibulin-5促进非小细胞肺癌放疗抵抗的机制 | 首次发现CAFs来源的Fibulin-5通过整合素αVβ5受体激活Src-STAT3通路，下调ACSL4，抑制辐射诱导的铁死亡，从而介导放疗抵抗 | NA | 鉴定预测放疗疗效的CAFs表达分子并阐明非小细胞肺癌的放疗抵抗机制 | 非小细胞肺癌 | 数字病理学 | 肺癌 | 空间转录组学，单细胞RNA测序 | NA | 转录组数据 | NA | NA | 空间转录组学，单细胞RNA-seq | NA | NA |