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| 序号 | 推送日期 | 文章 | 类型 | 简述 | 创新点 | 不足 | 研究目的 | 研究对象 | 领域 | 病种 | 技术 | 模型 | 数据类型 | 样本量 | 平台公司 | 平台技术 | 具体产品 | 平台详情 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 41 | 2026-08-28 |
Single-cell analysis reveals landscape of endometrial cancer response to estrogen and identification of early diagnostic markers
2024, PloS one
IF:2.9Q1
DOI:10.1371/journal.pone.0301128
PMID:38517922
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研究论文 | 通过单细胞RNA测序和空间转录组数据分析子宫内膜癌对雌激素的响应景观,并鉴定早期诊断标志物 | 首次在单细胞分辨率下阐明子宫内膜癌对雌激素响应的潜在生物学机制,并筛选出24个早期诊断标志物,且这些标志物在不同分类算法下具有较高的稳健性 | 摘要中未提及具体局限性 | 阐明子宫内膜癌对雌激素响应的单细胞机制,并鉴定可用于早期诊断的标志物 | 子宫内膜癌患者的单细胞转录组和空间转录组数据,包括上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞等细胞亚群 | 数字病理学 | 子宫内膜癌 | 单细胞RNA测序(scRNA-seq)、空间转录组(ST) | 逻辑回归(LR)、高斯朴素贝叶斯(GaussianNB)、K近邻(KNN)、支持向量机(SVM)、极限梯度提升(XGB)、神经网络(NK) | 基因表达数据(单细胞转录组和空间转录组数据) | 未明确说明样本数量 | NA | 单细胞RNA测序,空间转录组 | NA | NA |
| 42 | 2026-08-27 |
Patterning ganglionic eminences in developing human brain organoids using a morphogen-gradient-inducing device
2024-01-22, Cell reports methods
IF:4.3Q2
DOI:10.1016/j.crmeth.2023.100689
PMID:38228151
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研究论文 | 本研究开发了一种利用聚二甲基硅氧烷装置产生持续化学梯度的方法,生成模式化脑类器官(MIBOs),以重现神经节隆起中的背腹侧 patterning | 创新点在于开发了一种能够产生持续化学梯度的PDMS装置,用于生成模式化脑类器官(MIBOs),并成功重现胚胎期神经节隆起的背腹侧 patterning | 未提及明显局限性 | 旨在通过模拟形态发生素梯度,改进体外大脑发育模型,用于胚胎发育和疾病建模 | 人类脑类器官 | 类器官与发育生物学 | NA | 单细胞RNA测序 | 类器官模型 | 单细胞转录组数据 | 多个类器官样本,具体数量未提及 | 10x Genomics | 单细胞RNA测序 | 10x Chromium | 10x Chromium单细胞RNA测序 |
| 43 | 2026-08-27 |
HPV-driven heterogeneity in cervical cancer: study on the role of epithelial cells and myofibroblasts in the tumor progression based on single-cell RNA sequencing analysis
2024, PeerJ
IF:2.3Q2
DOI:10.7717/peerj.18158
PMID:39346086
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研究论文 | 基于单细胞RNA测序分析,探讨HPV状态驱动的宫颈癌肿瘤微环境异质性,重点关注上皮细胞和肌成纤维细胞在肿瘤进展中的作用 | 首次通过单细胞RNA测序全面揭示HPV阳性和阴性宫颈癌样本中细胞组成和免疫微环境的差异,并验证TFF3基因沉默对宫颈癌细胞迁移和侵袭的抑制作用 | 样本数据来源仅限于GEO数据库,且细胞功能验证仅限于体外实验,缺乏体内模型支持 | 探索宫颈癌肿瘤微环境的特征,以优化癌症的预防筛查和个性化治疗 | 宫颈癌患者的HPV阳性和阴性样本,来源自GEO数据库 | 单细胞转录组学 | 宫颈癌 | 单细胞RNA测序 | NA | 基因表达数据 | 12,431个细胞 | NA | 单细胞RNA测序 | NA | NA |
| 44 | 2024-12-01 |
Exploring the feasibility of using mice as a substitute model for investigating microglia in aging and Alzheimer's disease though single cell analysis
2024, PloS one
IF:2.9Q1
DOI:10.1371/journal.pone.0311374
PMID:39591421
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研究论文 | 研究通过单细胞分析探讨小鼠作为衰老和阿尔茨海默病中微胶质细胞替代模型的可行性 | 首次通过单核RNA测序和单细胞RNA测序比较人类和小鼠在衰老和阿尔茨海默病中微胶质细胞的异同 | 小鼠模型无法完全替代人类样本进行阿尔茨海默病和衰老研究 | 探讨小鼠作为研究衰老和阿尔茨海默病中微胶质细胞的替代模型的可行性 | 人类和小鼠的微胶质细胞 | 数字病理学 | 阿尔茨海默病 | 单核RNA测序 (snRNA-seq) 和单细胞RNA测序 (scRNA-seq) | NA | RNA | 人类数据集GSE198323和GSE127892的小鼠数据集 | NA | NA | NA | NA |
| 45 | 2026-08-27 |
Evaluating the prognostic potential of telomerase signature in breast cancer through advanced machine learning model
2024, Frontiers in immunology
IF:5.7Q1
DOI:10.3389/fimmu.2024.1462953
PMID:39669558
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研究论文 | 本研究通过整合多组学数据开发了一种机器学习辅助的端粒酶特征(MLTS),用于评估乳腺癌预后,并验证了其预测准确性及与基因组和细胞特征的相关性 | 创新性地结合多种机器学习算法和端粒酶相关基因,开发了MLTS预测模型,并在多个队列中与66个现有模型进行比较,展示了其优越性能 | 未来需要将MLTS与其他分子特征整合以增强临床应用,本研究未提及具体局限性 | 评估端粒酶特征在乳腺癌预后中的潜力,并开发精准预测模型以指导个性化治疗 | 乳腺癌患者,涉及九个独立乳腺癌数据集 | 机器学习 | 乳腺癌 | 多组学数据整合分析,单细胞RNA测序 | 多种机器学习算法(具体模型未指明) | 多组学数据(包括基因组、转录组等),单细胞RNA测序数据 | 九个独立乳腺癌数据集(具体样本数未说明) | NA | 单细胞RNA测序 | NA | NA |
| 46 | 2026-08-27 |
The effector function of mucosal associated invariant T cells alters with aging and is regulated by RORγt
2024, Frontiers in immunology
IF:5.7Q1
DOI:10.3389/fimmu.2024.1504806
PMID:39669566
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研究论文 | 本研究通过单细胞RNA测序和功能实验,揭示了肠道MAIT细胞在衰老过程中从MAIT17向MAIT1表型转变,并发现RORγt调控其效应功能,影响结直肠癌预后 | 首次揭示MAIT细胞在衰老过程中从MAIT17向MAIT1的功能转变,并鉴定RORγt作为关键转录因子调控这一过程,且发现其与结直肠癌预后相关 | 研究主要基于小鼠模型和人类样本的比较分析,尚未验证RORγt调控机制在人类中的直接因果作用,且样本量可能有限 | 探究影响MAIT细胞转录组和效应功能的因素,特别是衰老过程中的变化及其调控机制 | 小鼠和人类的肠道MAIT细胞 | 单细胞测序 | 结直肠癌 | 单细胞RNA测序 | 无特定模型 | 单细胞转录组数据 | 小鼠模型和人类肠道样本 | NA | 单细胞RNA-seq | NA | NA |
| 47 | 2026-08-27 |
Integrated immunogenomic analyses of high-grade serous ovarian cancer reveal vulnerability to combination immunotherapy
2024, Frontiers in immunology
IF:5.7Q1
DOI:10.3389/fimmu.2024.1489235
PMID:39669575
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研究论文 | 通过对高级别浆液性卵巢癌的综合免疫基因组学分析,揭示了其对联合免疫治疗的脆弱性,并开发了预测治疗反应的诊断工具。 | 识别出预测BRCAness的24基因特征,并结合单细胞RNA测序和免疫组化揭示了肿瘤微环境中免疫抑制细胞的作用,开发了基于RNA测序数据的网络应用和R包用于患者分层。 | 研究主要基于已有数据集,可能缺乏前瞻性验证;细胞系实验可能不能完全反映体内情况。 | 探究高级别浆液性卵巢癌对联合免疫治疗的反应机制,并开发预测工具。 | 高级别浆液性卵巢癌患者样本、卵巢癌细胞系。 | 数字病理学 | 卵巢癌 | RNA-seq、单细胞RNA-seq、免疫组化、免疫荧光分析 | 机器学习 | 基因表达数据、单细胞转录组数据、免疫组化图像 | 多个患者队列数据,包括bulk和单细胞RNA测序数据,及细胞系实验 | Illumina(假设,因为RNA测序) | bulk RNA-seq、单细胞RNA-seq | NA | NA |
| 48 | 2026-08-27 |
Fibroblast growth factor receptor risk signature predicts patient prognosis and immunotherapy resistance in colorectal cancer
2024, Frontiers in immunology
IF:5.7Q1
DOI:10.3389/fimmu.2024.1493673
PMID:39676867
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研究论文 | 本研究通过整合单细胞RNA测序、批量RNA测序和机器学习技术识别了结直肠癌中的成纤维细胞生长因子受体风险特征(FRS),并验证其预测预后和免疫治疗耐药性的潜力,同时发现潜在抑制剂PHA-793887可改善抗肿瘤免疫反应 | 首次通过多组学数据整合和机器学习方法定义了FGFR风险特征(FRS),并揭示了其在肿瘤微环境中的分子异质性及其对免疫治疗耐药性的预测作用,同时识别出新型抑制剂PHA-793887能重塑免疫抑制性微环境 | 研究主要基于公共数据库和体外模型,缺乏大规模临床验证;PHA-793887的治疗效果仅在MC38小鼠模型中验证,需进一步临床试验评估其安全性和有效性 | 探讨FGFR风险特征(FRS)在结直肠癌患者预后和免疫治疗反应中的潜在作用,并寻找可能的靶向抑制剂 | 结直肠癌(CRC)患者及MC38小鼠肿瘤模型 | 数字病理 | 结直肠癌 | 单细胞RNA测序、批量RNA测序、机器学习、流式细胞术、基因集富集分析 | 机器学习模型 | 基因表达数据、单细胞转录组数据、流式细胞术数据 | 未在标题和摘要中明确提及样本量 | NA | 单细胞RNA测序、批量RNA测序 | NA | NA |
| 49 | 2026-08-27 |
Direct and indirect RANK and CD40 signaling regulate the maintenance of thymic epithelial cell frequency and properties in the adult thymus
2024, Frontiers in immunology
IF:5.7Q1
DOI:10.3389/fimmu.2024.1500908
PMID:39676866
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研究论文 | 本研究探讨了RANK和CD40信号在成年胸腺中直接和间接调控胸腺上皮细胞频率和特性的机制 | 首次揭示了RANK和CD40信号在成年胸腺中对胸腺上皮细胞(TEC)频率和特性的直接和间接调控作用,并发现这些信号通过间接机制影响TEC祖细胞和皮质TEC的基因表达 | 未提供具体的实验重复次数和统计分析细节,且研究仅限于成年胸腺,未涉及其他发育阶段 | 阐明RANK和CD40信号在成年胸腺中调控胸腺上皮细胞(TEC)维持和分化的分子机制 | 成年小鼠胸腺中的胸腺上皮细胞(TEC),包括髓质胸腺上皮细胞(mTEC)和TEC祖细胞 | 免疫学 | 自身免疫性疾病 | 流式细胞术, 单细胞RNA测序 | NA | 单细胞转录组数据, 流式细胞数据 | 未提供具体样本量 | 10x Genomics | 单细胞RNA测序 | 10x Chromium | 10x Chromium Single Cell 3' |
| 50 | 2026-08-27 |
Single-cell RNA-seq reveals FGF12 as a prognostic biomarker in low-grade endometrial stromal sarcoma
2024, Frontiers in immunology
IF:5.7Q1
DOI:10.3389/fimmu.2024.1513076
PMID:39676856
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研究论文 | 通过单细胞RNA测序揭示FGF12作为低级别子宫内膜间质肉瘤的预后生物标志物 | 首次在低级别子宫内膜间质肉瘤中利用单细胞转录组分析识别出与不良预后相关的肿瘤细胞亚群,并确定FGF12作为潜在的预后生物标志物 | 未提及 | 识别低级别子宫内膜间质肉瘤的预后生物标志物,以改善患者分层和治疗策略 | 低级别子宫内膜间质肉瘤组织中的肿瘤细胞亚群及其特征基因 | 数字病理学 | 低级别子宫内膜间质肉瘤 | 单细胞RNA测序、H&E染色、多重免疫荧光染色 | NA | 单细胞转录组数据、组织学图像 | 未提及具体样本数量 | NA | 单细胞RNA-seq | NA | NA |
| 51 | 2026-08-26 |
Transcriptional and functional remodeling of lung-resident T cells and macrophages by Simian varicella virus infection
2024, Frontiers in immunology
IF:5.7Q1
DOI:10.3389/fimmu.2024.1408212
PMID:38887303
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研究论文 | 利用单细胞测序和恒河猴模型,研究猿猴水痘病毒(SVV)感染对肺部常驻T细胞和巨噬细胞的转录组和功能重塑 | 首次结合单细胞测序和恒河猴实验模型,揭示SVV感染对肺部常驻T细胞和巨噬细胞的转录组重塑,特别是感染细胞与旁观者细胞的差异表达 | 摘要中未提及 | 明确VZV在感觉神经节潜伏和传播的机制,通过SVV感染模型研究肺部急性免疫反应 | 恒河猴肺部常驻T细胞和巨噬细胞(感染和旁观者) | 单细胞测序、免疫学 | 水痘及带状疱疹 | 单细胞测序 | NA | 单细胞转录组数据 | 未提及具体数量,但为恒河猴模型 | NA | 单细胞RNA测序 | NA | NA |
| 52 | 2026-08-26 |
Integration of single-cell RNA-seq and bulk RNA-seq to construct liver hepatocellular carcinoma stem cell signatures to explore their impact on patient prognosis and treatment
2024, PloS one
IF:2.9Q1
DOI:10.1371/journal.pone.0298004
PMID:38635528
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研究论文 | 整合单细胞RNA测序和批量RNA测序数据,构建肝细胞肝癌干细胞特征,并探讨其对患者预后和治疗的影响 | 构建了基于癌症干细胞相关基因的新型预后风险模型,并评估了其对免疫治疗和化疗药物敏感性的预测能力 | 未提及 | 构建肝细胞肝癌干细胞特征,以预测患者预后并指导治疗策略 | 肝细胞肝癌患者的肿瘤干细胞相关基因 | 机器学习 | 肝癌 | 单细胞RNA测序、批量RNA测序 | Cox回归模型 | 基因表达数据 | 未明确说明具体数量,基于公开数据集 | NA | 单细胞RNA测序、批量RNA测序 | NA | NA |
| 53 | 2026-08-26 |
A targeted CRISPR-Cas9 mediated F0 screen identifies genes involved in establishment of the enteric nervous system
2024, PloS one
IF:2.9Q1
DOI:10.1371/journal.pone.0303914
PMID:38809858
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研究论文 | 利用斑马鱼开发了一种基于CRISPR-Cas9的F0靶向筛选,结合单细胞RNA测序、CRISPR反向遗传学和高内涵成像,鉴定出影响肠道神经系统建立的相关基因,并发现阿片受体参与其神经化学编码 | 首次在斑马鱼中建立高效、快速的体内F0 CRISPR筛选流程,整合单细胞RNA测序、CRISPR反向遗传学和高含量成像技术,用于系统性鉴定肠道神经系统发育相关的新基因 | 摘要中未明确指出局限性,可能包括F0嵌合体效果、候选基因功能验证不足或仅针对斑马鱼模型的适用性限制 | 鉴定参与肠道神经系统建立的关键基因,并探索其功能,以增进对神经系统构建的理解 | 斑马鱼体内肠道神经嵴细胞及其发育过程中的肠道神经系统 | 分子生物学 | 先天性巨结肠病 | CRISPR-Cas9 | NA | 基因表达数据 | NA | NA | 单细胞RNA测序 | NA | NA |
| 54 | 2026-08-26 |
Hub genes identification and validation of ferroptosis in SARS-CoV-2 induced ARDS: perspective from transcriptome analysis
2024, Frontiers in immunology
IF:5.7Q1
DOI:10.3389/fimmu.2024.1407924
PMID:39170609
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研究论文 | 通过转录组分析识别并验证SARS-CoV-2诱导的急性呼吸窘迫综合征中与铁死亡相关的核心基因 | 首次在SARS-CoV-2诱导的ARDS中系统性识别铁死亡相关核心基因,并综合运用WGCNA、差异表达分析、单细胞测序及实验验证 | 需要进一步的实验验证以巩固发现并探索针对COVID-19背景下ARDS的治疗干预措施 | 探究铁死亡在SARS-CoV-2诱导的ARDS中的潜在作用及识别潜在诊断标志物和治疗靶点 | COVID-19患者中不同严重程度的ARDS以及BEAS-2B细胞体外模型 | 生物信息学 | 急性呼吸窘迫综合征 | 转录组分析 | 加权基因共表达网络分析 | 基因表达数据 | 包含COVID-19患者数据及BEAS-2B细胞系 | NA | 转录组测序 | NA | NA |
| 55 | 2026-08-26 |
Exploring the molecular mechanisms of macrophages in islet transplantation using single-cell analysis
2024, Frontiers in immunology
IF:5.7Q1
DOI:10.3389/fimmu.2024.1407118
PMID:39267737
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研究论文 | 利用单细胞分析探索胰岛移植中巨噬细胞的分子机制,揭示了同种异体移植中巨噬细胞亚群的异质性及其在免疫排斥中的作用。 | 通过单细胞RNA测序对胰岛移植中的巨噬细胞进行无偏聚类,首次鉴定出三个不同的巨噬细胞亚群,并揭示了其分化轨迹和细胞因子响应差异,为移植免疫机制提供了新见解。 | 研究基于公开数据集,可能受限于样本量和数据质量,且缺乏功能实验验证。 | 阐明胰岛移植中巨噬细胞的异质性及其在移植排斥和存活中的分子机制,寻找潜在治疗靶点。 | 胰岛移植移植物中的巨噬细胞。 | 单细胞分析 | 1型糖尿病 | 单细胞RNA测序 | Seurat聚类、Monocle 2轨迹分析 | 单细胞转录组数据 | 来自GSE198865数据集的同系和异系胰岛移植移植物样本 | NA | 单细胞RNA测序 | NA | NA |
| 56 | 2026-08-26 |
A CD8+ T cell related immune score predicts survival and refines the risk assessment in acute myeloid leukemia
2024, Frontiers in immunology
IF:5.7Q1
DOI:10.3389/fimmu.2024.1408109
PMID:39346926
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研究论文 | 本研究通过构建CD8+ T细胞相关的15基因预后签名(CTCG15),结合CIBERSORTx与单细胞测序及流式细胞术验证,以提高急性髓系白血病患者的风险分层和预后预测能力 | 首次开发了基于CD8+ T细胞相关基因的预后风险评分CTCG15,并验证其与2022年欧洲白血病网络(ELN)整合后能显著提升预后预测效能 | 未明确提及研究的局限性 | 开发并验证CD8+ T细胞相关的免疫风险评分,以改善急性髓系白血病患者的风险分层和预后预测 | 急性髓系白血病(AML)患者 | 生物信息学 | 急性髓系白血病 | RNA-seq、单细胞RNA测序、流式细胞术、LASSO回归 | LASSO回归模型 | 基因表达数据和临床数据 | 多个数据集,包括六个不同平台,具体样本数量未明确 | NA | bulk RNA-seq、单细胞RNA测序、流式细胞术 | NA | NA |
| 57 | 2026-08-26 |
Immunological characteristics of bronchoalveolar lavage fluid and blood across connective tissue disease-associated interstitial lung diseases
2024, Frontiers in immunology
IF:5.7Q1
DOI:10.3389/fimmu.2024.1408880
PMID:39524435
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研究论文 | 本研究通过单细胞RNA测序分析支气管肺泡灌洗液和血液中的免疫细胞,以阐明结缔组织病相关间质性肺病的免疫学特征 | 首次通过单细胞RNA测序全面分析CTD-ILD患者BALF和血液中的免疫细胞,揭示不同CTD-ILD亚型特有的免疫特征 | 样本量较小(39例),且未进行功能验证实验 | 阐明结缔组织病相关间质性肺病的免疫学特征,为理解发病机制和发现潜在生物标志物提供依据 | 39名新诊断ILD患者(包括干燥综合征、皮肌炎、类风湿关节炎、系统性硬化症、ANCA相关血管炎和特发性间质性肺炎)的BALF和血液免疫细胞 | 数字病理学 | 间质性肺病 | 单细胞RNA测序 | NA | 基因表达数据 | 39例患者(BALF和血液样本) | 10x Genomics | 单细胞RNA-seq | 10x Chromium | 10x Chromium单细胞3'测序 |
| 58 | 2026-08-25 |
Comparative study on differential expression analysis methods for single-cell RNA sequencing data with small biological replicates: Based on single-cell transcriptional data of PBMCs from COVID-19 severe patients
2024, PloS one
IF:2.9Q1
DOI:10.1371/journal.pone.0299358
PMID:38536877
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研究论文 | 本文比较了8种差异表达分析方法在少量生物学重复下的单细胞RNA测序数据中的性能,特别关注它们在模拟和真实数据上的适应性。 | 首次系统评估了多种差异表达分析方法在少量生物学重复条件下的性能,并发现基于信息熵的新方法DEF-scRNA-seq具有显著优势。 | 未提及具体局限性。 | 评估不同差异表达分析方法在少量生物学重复下的适用性,为研究人员提供选择建议。 | 来自COVID-19重症患者外周血单个核细胞(PBMCs)的单细胞转录组数据,以及模拟数据集。 | 自然语言处理 | COVID-19 | 单细胞RNA测序 | NA | 基因表达数据 | 未具体说明样本数量,但涉及PBMCs数据。 | NA | 单细胞RNA测序 | NA | NA |
| 59 | 2026-08-25 |
Clusterin knockdown has effects on intracellular and secreted von Willebrand factor in human umbilical vein endothelial cells
2024, PloS one
IF:2.9Q1
DOI:10.1371/journal.pone.0298133
PMID:38363768
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研究论文 | 本研究探讨了簇蛋白(CLU)敲低对人脐静脉内皮细胞中细胞内和分泌型血管性血友病因子(VWF)的影响。 | 首次基于单细胞RNA测序分析发现CLU是VWF的潜在调控因子,并利用siRNA和CRISPR-Cas9两种方法验证CLU敲低对VWF蛋白水平的影响,但未改变VWF mRNA或Weibel-Palade小体。 | 研究仅在人脐静脉内皮细胞中进行,未在体内模型中验证;且未深入探讨CLU调控VWF的分子机制。 | 评估CLU在VWF调控中的作用,特别是与血管性血友病(VWD)的相关性。 | 人脐静脉内皮细胞(HUVECs)以及来自对照和VWD患者的内皮集落形成细胞(ECFCs)。 | 分子生物学 | 血管性血友病 | 单细胞RNA测序(scRNA-seq)、siRNA敲低、CRISPR-Cas9基因编辑 | NA | 基因表达数据、蛋白水平数据、细胞形态学数据 | 未明确样本数量,但包括对照和VWD患者的ECFCs以及HUVECs | 10x Genomics | 单细胞RNA测序 | 10x Chromium | 10x Chromium单细胞3'测序 |
| 60 | 2026-08-25 |
Comprehensive analysis of single cell and bulk data develops a promising prognostic signature for improving immunotherapy responses in ovarian cancer
2024, PloS one
IF:2.9Q1
DOI:10.1371/journal.pone.0298125
PMID:38346070
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研究论文 | 通过整合单细胞RNA测序和批量转录组数据,开发了一种用于改善卵巢癌免疫治疗反应的新型预后签名。 | 利用单细胞和批量数据的综合分析解码肿瘤异质性,并基于候选基因构建了稳定的细胞特征相关预后签名(CCIS),该签名在预后评估和患者分层中表现优异。 | 研究基于公共数据集,可能缺乏外部验证和前瞻性临床验证。 | 开发一种用于卵巢癌预后评估和免疫治疗反应预测的基因签名,以改善临床决策。 | 卵巢癌患者,涉及E-MTAB-8107、TCGA-OV、GSE63885和GSE26193四个公共数据集。 | 机器学习和数字病理学 | 卵巢癌 | 单细胞RNA测序和批量RNA测序 | 随机森林算法、Cox回归 | 基因表达数据和临床数据 | 包含四个公共数据集,涉及卵巢癌患者样本,具体样本数未在摘要中说明。 | NA | 单细胞RNA测序、批量RNA测序 | NA | NA |